Autor del comentario
Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En este metanálisis en red, Peter Toth y col. compararon la eficacia a 12 semanas de otras terapias hipolipemiantes en pacientes con dosis máximas toleradas de estatinas. Las otras terapias hipolipemiantes evaluadas fueron: los inhibidores PCSK⁹ en distintas dosis evolocumab, alirocumab; el ezetimibe; un inhibidor de la APT citrato liasa como el ácido bompedoico; y con un ARN de interferencia pequeño (siRNA) el inclisirán, aprobado para su uso por la European Medicines Agency y por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos. El objetivo principal de la presente revisión sistemática fue valorar la eficacia relativa de cada una de estas terapias hipolipemiantes, no estatinas, para la reducción de los niveles de LDL colesterol (LDL-C).
Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada

2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C, y que requieren adyuvantes al tratamiento con estatinas para lograr los objetivos actuales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.¹
El LDL-C en la sangre, es un factor causal de enfermedad ateroesclerótica cardiovascular (EACV).^2,3 El colesterol que no es lipoproteína de alta densidad (no-HDL), del cual el LDL-C es el componente principal, muestra una asociación logarítmica lineal (con una duplicación del riesgo por unidad de aumento) con la incidencia de la EACV en todo el rango de concentración observado en la población. Además, esta relación continua se replica en estudios genéticos y ensayos de resultados de reducción de LDL-C.^4,5 Es entonces, esta robustez y reproducibilidad de la asociación lo que constituye el primer pilar de evidencia para el paradigma terapéutico “cuanto menos, mejor”. Además, ahora se reconoce que la exposición acumulativa de la pared arterial a LDL-C alto a lo largo del tiempo es fundamental. Este concepto es útil para comprender la aparición temprana de EACV en personas con LDL alto hereditario, como en el hipercolesterolemia familiar (FH).⁶
Todos los médicos podemos dar fe del hecho de que las guías, aunque sean muy útiles, en muchas ocasiones no coinciden con nuestra práctica diaria. Muchos pacientes no encajan perfectamente en las recomendaciones categorizadas, y se debe juzgar el curso de acción más prudente. Las pautas recientemente actualizadas para el manejo de la dislipidemia de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS)^7.8 presentan un desafío adicional, ya que recomiendan objetivos agresivos para reducir el LDL-C: <1.8?mmol/ L (<70?mg/dL) para pacientes con alto riesgo de EACV; <1.4?mmol/L (<55?mg/dL) para pacientes con riesgo muy alto o con EACV clínicamente evidente; y <1.0?mmol/L (<40?mg/dL) para pacientes de muy alto riesgo que experimentaron un segundo evento vascular dentro de los 2 años. El enfoque ESC/EAS de recomendar estos objetivos muy bajos para LDL-C es diferente a las directrices recientes del American College of Cardiology/American Heart Association en las que se identificó un umbral de 70?mg/dL como un nivel en el que se podía considerar la adición de otra terapia hipolipemiante a la máxima tolerada con estatinas, pero no se fijó un objetivo más bajo. Los expertos autores de las guías europeas, creen que la ciencia disponible es lo suficientemente sólida como para afirmar que "no se ha definido ningún nivel de C-LDL por debajo del cual cese el beneficio o se produzca un daño". Este enfoque genera una serie de preguntas: ¿cómo traducimos esto en la práctica clínica? ¿Debe aplicarse universal o selectivamente? Las estatinas son la opción preferida para reducir el LDL-C. A pesar de las recomendaciones generalizadas sobre el uso de terapia intensiva con estatinas, una gran proporción de pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los niveles recomendados de LDL-C. En países como la Argentina, se alcanzó conseguir las metas en la población de alto riesgo para EACV en menos del 30% de los pacientes.9 Motivos para esto incluyen la presencia de condiciones genéticas subyacentes, tales como hipercolesterolemia familiar, dosificación subóptima (secundaria a la elección del médico o debido a la intolerancia del paciente a la dosis óptima de estatinas), mala adherencia y una respuesta inadecuada al tratamiento. El acceso limitado a la terapia con medicamentos, la inercia clínica, los informes negativos de los medios y la preocupación por los efectos secundarios pueden contribuir a la baja tasa de logro de la meta de LCL-C. Las nuevas terapias hipolipemiantes que no son estatinas, como las evaluadas en el presente metanálisis en red brindan una eficacia superior para reducir el LDL-C, pero son medicamentos que, al día de hoy, no son de fácil acceso en muchos países.
Con el advenimiento de la terapia combinada que usa ezetimibe y/o inhibidores PCSK9 además de estatinas, el logro rutinario de niveles extremadamente bajos de LDL-C en la clínica se ha convertido en una realidad. Además, los ensayos clínicos en este entorno han demostrado que, durante los 5 a 7 años de experiencia de tratamiento hasta la fecha, la reducción profunda de LDL-C conduce a una mayor reducción de los eventos cardiovasculares en comparación con una reducción de lípidos más moderada, sin problemas de seguridad asociados.
Las terapias preventivas para las ECV son esenciales para reducir la mortalidad y preservar la salud cardiovascular. Aunque se han logrado varios avances en la prevención primaria y secundaria, la ECV sigue siendo la principal causa de muerte en hombres y mujeres en todo el mundo. Hemos tenido grandes avances en nuevos tratamientos hipolipemiantes, distintos a las estatinas, todos ellos con diferentes grados de eficacia y seguridad, que nos va a permitir conseguir en una mayor proporción de pacientes, los objetivos marcados en las distintas guías de tratamiento. Es necesario mejorar el tratamiento de estos pacientes mediante el uso de tratamientos combinados y/o más intensivos, junto con la educación y el apoyo de los pacientes para mejorar el cumplimiento y adherencia. Sin embargo, actualmente la accesibilidad a estas nuevas herramientas terapéuticas hipolipemiantes, sigue siendo muy limitada. Implicancias clínicas: • Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada 2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. • El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C.
• Los datos observacionales del mundo real, nos muestran que menos de un tercio de la población de muy alto riesgo alcanza las metas fijadas en las distintas guías de tratamiento. • La proporción de pacientes que reciben dosis altas de estatinas o en las dosis más altas disponibles es muy baja. • Existe una necesidad de mejorar el manejo de los pacientes, ya sea con estatinas de alta intensidad y/o combinada con otras terapias hipolipemiantes, junto con educación y soporte adecuado a los pacientes para mejorar su adherencia. Copyright © SIIC, 2023 Referencias bibliográficas: 1. Peter P. Toth, Sarah Bray, Guillermo Villa, Tamara Palagashvili, Naveed Sattar, Erik S. G. Stroes and Gavin M. Worth. Network Meta-Analysis of Randomized Trials Evaluating the Comparative Efficacy of Lipid-Lowering Therapies Added to Maximally Tolerated Statins for the Reduction of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Originally published 8 Sep 2022https://doi.org/10.1161/JAHA.122.025551 Journal of the American Heart Association. 2022;11:e025551 2. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41:2313–30.doi:10.1093/eurheartj/ehz962 3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459–72.doi:10.1093/eurheartj/ehx144 4. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P , et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302:1993–2000.doi:10.1001/jama.2009.1619 pmid:19903920. 5. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61.doi:10.1016/j.jacc.2015.02.020 6. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425–37.doi:10.1093/eurheartj/ehv157 7. Mach F, Baigent C, Catapano AL , et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
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